標題：The influence of chromium chloride containing milk to glycemic control of the patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial

含三氯化鉻的牛奶對二型糖尿病患血糖控制的影響：一隨機、雙盲、安慰劑的試驗

裴馰、洪乙仁、Jer-chuang Li、吳篤安和郭熙文

新陳代謝及內分泌科，佛教新店慈濟醫院，慈濟大學，台北，台灣

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摘要

在台灣，以隨機、雙盲、安慰劑控制的試驗進行評估含鉻奶粉對二型糖尿病患的療效及安全性。總共60例2型糖尿病患，年齡35~70歲，在gliclazide sulfonylurea 藥劑160毫克／每日20公克奶粉)及安慰劑，每日2次達16週。FSIGT(IVGTT)糖耐量性試驗在治療前後各別進行一次。治療後，鉻治療組證實有較低的禁食血糖及禁食胰島素(-38.1±9.2vs. 63±8.5mg/dl, and -1.7±0.2  vs. 1.9±0.3μU/ml, p<0.01，分別地)，特別在男性病患有較佳的療效(-41±9.2vs. 85±11.7mg/dl，and -2.7±0.2vs. 3.1±0.3 μU/ml, p<0.01，分別地)。在含鉻治療組中男性病患也有較低的糖化血色素(-1.1±0.5vs. 0.7±0.2 , p<0.05)，但是除了胰島素阻抗(HOMA-IR及FSIGT的S_I)也有改善外(-2.1±1.1  vs.-0.41±1.12 and 0.18±0.11vs. -0.15±0.2, p<0.05，分別地)，其它新陳代謝指標(血脂包括總膽固醇、三酸甘油脂、低密度脂肪及高密度脂肪)沒有明顯的變化。在此試驗中，沒有任何不良副作用發生，除了在鉻治療組有一些輕微的報怨，發生便秘(5%)、腹脹(5%)。總之，二型糖尿病患服用含鉻400微克／每日的奶粉16週後，結果在男性組別中降低了禁食血糖、禁食胰島素和改善了代謝控制。

1.引言

    在台灣，糖尿病是十大死因之第四位，而且在近20年，糖尿病併發症的死亡率以五倍的速率增加[1]。現行使用的口服降血糖藥劑不能用於長期的血糖控制，在英國未來糖尿病預測的研究中，提供了一則可信度極高的研究結果，其顯示：患者的病齡越長，其藥品的療效會越差[2]。近來台灣的研究也發現多數人的糖尿病控制不佳，平均禁食血糖為160mg/dl，糖化血素為8.1%，這個結果是得自全台25家大型醫院超過2500位病人[3]。

    三價鉻(chromium)為人體必須微量元素之ㄧ，它可以經由含鉻調節子(chromodulin)來增加胰島素的訊號傳遞和胰島素敏感性[4]。動物研究顯示，補充三價鉻可以促進葡萄糖及脂肪的代謝[5，6]。臨床研究也認為鉻缺乏會導致高血糖、發育不良、血脂增加、動脈硬化增加、及降低生育力[7]。其它研究也顯示，糖尿病患隨著年紀增加，三價鉻流失的狀況也會增加[8，9]。因此，三價鉻缺乏可能與糖尿病的發展有關[10]。

    糖尿病患的三價鉻代謝也會改變，相較於非糖尿病個體，雖然三價鉻吸收量雖然增加，但排泄量也提高[11]。糖尿病患的毛髮和組織中三價鉻含量比非糖尿病患低[12]。此關乎糖尿病發展階段，糖尿病患會傾向失去將三價鉻轉換成可用型的能力[13]。在艾得森等人(Anderson et al )所執行的人體試驗中顯示，每日補充高劑量的三價鉻(500-1000微克)可以改善2型糖尿病患的代謝控制[14]。

    在此試驗中，目標是針對2型糖尿病患評估含鉻奶粉的療效及安全性。

2.材料及方法

2.1病患

    這是在台灣慈濟醫院進行的隨機、雙盲、安慰劑控制的研究。根據收案標準自門診處收案60名2型糖尿病患，標準如下：男性或女性；年齡30-75歲；在試驗前被診斷出具有2型糖尿病至少四個月；進行臨床試驗篩選前，使用少於160毫克／每日穩定劑量的gliclazide至少3個月；臨床篩選時(回診0)，禁食血糖值(FPG)140~250mg/dl，糖化血色素在篩選前3個月內介在7.5-12%之間，而且BMI20-35公斤/公尺²此臨床試驗已得到台灣人體研究審議會的同意。病患在被告知研究目的後，在試驗中具有提出問題的自由，並一位臨床研究員見証下簽署同意書。

    病患如果遇到下列狀況得以自試驗中排除：乳糖不耐症，懷孕和哺乳，近期有手術或具有急性感染，腎功能失調時血清肌酸酐(creatinine)≧1.5mg/dl、肝酵素天門冬胺酸轉胺酵素(AST)和麸丙胺酸轉胺酵素(ALT)提高至正常值上限的2.5倍，明顯的胃腸失調，胃腸潰瘍，嚴重便秘或下痢須要長期用藥，經３個月胰島素注射治療，酗酒或濫用藥物。

2.2研究對象

    經4個星期的篩選，合格的受試者隨機地分成兩組，一組使用含鉻奶粉(三價鉻200微克／每包20克奶粉)，另一組使用安慰劑每包20克，一天2次，使用達16週。病患依照指示以水服用gliclazide藥劑，並在每天早餐和晚餐前，以150cc的溫水(60-70∘C)沖泡一包奶粉加以服用。受試者依照指示將受試產品放在乾燥、陰涼之處存放。產品中鉻含量先以化學方法分析定量過。病患在每次回診時須接受營養師指導正確的飲食概念，交回不使用的樣品，並追蹤其藥品順從性(compliance)，檢示受試者任何可能的副作用和及藥品順從性的程度。

2.3生化分析

    在試驗開始及結束時，病患經整晚禁食後抽取血液樣本，以分析禁食血糖、禁食胰島素、糖化血色素、血液尿素氮(BUN)、基酸酐(Cr)、AST、ALT、尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、三酸甘油脂(TG)、高膽固醇和電解質(NA,K,CI)。以Fuji Dri-Chem 3000分析儀(Fuji Photo Film Corporation, Minato-Ku, 東京，日本)的乾式多層分析玻片法測量血清中BUN、Cr、ASL、ALT、UA、TC、TG和電解質的濃度。血清經葡萄聚糖硫酸鹽沉澱後以酵素膽固醇分析法測定高膽固醇的濃度。血糖以Beckman葡萄糖分析儀II（Beckman Instruments，Fullerton，加州）的葡萄糖氧化酵素法分析。胰島素濃度以市售放射性免疫分析組（Coat-A-Count Insulin Kit,Diagnostic Products Coporation,洛杉磯，加州）測定，胰島素的分析內（intra-assay）與分析間（inter-assay）變異係數分別為3.3與2.5％。糖化血色以素Bio-Rad-Variant II自動分析儀（Bio-Rad Diagnostic Group,洛杉磯，加州）測量。療效評估包括治療前後的禁食血糖、糖化血色素、胰島素阻抗（HOMA-IR）〔15〕與血中脂質。

2.4 實驗設計

　　以過程須採取21次血液樣本之頻繁性靜脈取樣葡萄糖耐受性試驗（FSIGT）來評估臨床試驗前後胰島素敏感性。在12小時禁食後，在前肘靜脈放入一插管，以注射葡萄糖和胰島素。在另一手臂的前肘靜脈再放置一插管來採取血液樣本。禁食血液樣本用來測量血漿特殊胰島素採血樣之另一臂的插管以靜脈內注射葡萄糖（0.3克葡萄糖／每公斤體重以50％注射液在90秒內注射完畢）。

　　額外用來測血糖和血清IRI濃度的血樣在1、2、3、5、、8、10、14、19、22、25、30、40、50、70、100、140和180分鐘時採取。於20分鐘時，在靜脈注射一般胰島素（0.05單位／每公斤體重），以增加模式分析的精準度。以保格曼（Bergman）等人和威爾斯（Welch）等人〔16、17〕發表的葡萄糖消失的最小模式來分析葡萄糖用量。最小模式提供了葡萄糖消除比對胰島素的敏感性之測量法（S_I，為胰島素阻抗的反比）。自模式中得到的S_I估計值可用來評估葡萄糖注入技術（glucose clamp technique）。在葡萄糖注射後，當血清IRI濃度高於基準時，急性胰島素反應（AIR）在10分鐘內（測量點在4、6、8和10分鐘）會增加。E_G表示葡萄糖效應，在葡萄糖使用率上不受胰島素支配，也可以用最小模式演算法得到。

2.5 副作用

　　受試者在每次回診時會被詢問是否有任何副作用。副作用的內容描述包括發生日期、症狀、持續時間、嚴重程度和結果。此外，副作用是否與療程相關，臨床研究員也要提出他的意見。如果有嚴重的藥物副作用發生，立刻中止服用含鉻奶粉並將患者自研究中去除。

2.6 統計分析

　　所有的資料皆以平均值±標準差表示，在治療前後以「配對」t（paired t-tests）檢定二組資料是否呈現常態分佈。當p value<0.05時，表示具有顯著意義。

3、結果

　　在試驗前，受試者的臨床特性及生化值列在表1。二試驗組（鉻治療組：N＝30；安慰劑組：N＝30）在年齡、性別、體重指數（BMI）、糖尿病病齡、HOMA-IR、從FSIGT得到胰島素敏感性指數（S_I）和FPG、FPI、HbA1c、血脂（TC,LDL-cholesterol,HDL-cholesterol and TG）等生化值都相似。

　　表2顯示，在治療後，鉻治療組有較低的FPG和FPI（-38.1±9.2 vs.63±8.5mg/di , and -1.7±0.2 vs. 1.9±0.3μU/ml, p<0.05，個別地），特別在男性並患有較佳的成果（-41±9.2 vs.85±11.7mg/dl, and -2.7±0.2 vs. 3.1±03 μU/ml, p<0.01，個別地）。在鉻治療組中男性病患也有較低的糖化血色素（-1.1±0.5 vs.0.7±0.2, p<0.05）。但是，除了胰島素阻抗（HOMA-IR及FSIGT的S_I）也有改善外（-2.1±1.1 vs. -0.41±1.12 and 0.18±0.11 vs. -0.15±0.2 , p<0.5，個別地），其它新陳代謝指標（如總膽固醇、三酸甘油脂、低密度脂肪及高密度脂肪）沒有明顯的變化。

　　表3顯示在二組別中沒有發生副作用，除了在鉻治療組有一些微抱怨，發生便秘（一個案例，5％）、腹脹（一個案例，5％）。

4、討論

三價鉻是葡萄糖和脂肪代謝時的必須營養成分，飲食上缺乏三價鉻有關於引發成人型糖尿病和／或心血管疾病，經由補充三價鉻可以進一步改善〔18、19〕。有證據顯示人體組織中三價鉻含量會隨著年齡增加而下降〔20〕。在糖尿病患中，除了會自腸道增加吸收三價鉻之外，尿液中三價鉻排放量也會增加三倍，可能是因為三價鉻失衡，所以糖尿病患的血清三價鉻濃度明顯地下降（60％）〔20〕。因此，三價鉻缺乏可能是得到胰島素阻抗、二刑糖尿病、血脂異常症和動脈硬化的原因之一〔18、21〕。

　　先前的研究指出，三價鉻可能增加胰島素受體的數量、增強受體接合、促進胰島素活性和改善胰島素阻抗〔22〕。三價鉻的整體效果是改善與葡萄糖不耐症有關之胰島素阻抗〔23〕、降低心血管疾病的危險因子、改善免疫及增長壽命〔24〕，但是三價鉻增進胰島素敏感性的機制仍有待研究〔25-27〕。三價鉻如同胰島素一般會影響蛋白質磷酸化－去磷酸化反應（protein phosphorylation-dephosphorylation reactions）。三價鉻活化胰島素受體之激酶活性和抑制胰島素受體之酪氨酸磷酸酶的反應，會導致增加胰島素受體磷酸化，此會增加胰島素敏感性，增加葡萄糖利用率和β細胞敏感性〔13〕。在我們的研究中，在鉻治療組很明顯地改善胰島素阻抗（HOMA-IR和FSIGT的胰島素敏感性），特別是針對男性受試者而言。

　　在二型糖尿病患中，鉻補充品的療效不一〔28〕，可能原因是所補充的三價鉻劑量和型式不同所導致的。砒碇甲酸鉻（Chromium picolinate）比起其他三價鉻化合物是很方便的鉻型式，對二型糖尿病患來說，砒碇甲酸鉻400∼600微克／每日對降血糖、HbA1c和改善胰島素敏感性有很好的效果〔15〕。但是在最近果蠅生體試驗中顯示砒碇甲酸鉻會大幅增加致死突變和母蠅不孕的機率〔29〕。在我們的研究中，三氯化鉻使用效果較差，但是和砒碇甲酸鉻相較下較無毒性〔30〕。

　　一般來說，在非糖尿病患者上三價鉻對血糖是沒有效果。低劑量的三氯化鉻（50-200微克／每日）對糖尿病患的血糖也沒有顯著的效果〔31〕。致於針對糖尿病患血糖和胰島素濃度，僅有艾得森等人提出報告三價鉻劑量相關之療效（200-100微克／每日）〔15〕。該實驗在中國大陸進行，受試者的體重指數（BMI）不高，介在22-23之間，在人口分佈上可能是處於營養不佳狀況。此試驗結果是否適用於其他地區仍有待商確。此報告針對糖尿病患的鉻補充療效，結果是在400微克以上。而我們的試驗是糖尿病患每日服用400微克進行16週，在鉻治療組，證實有降血糖的效果。

　　如果三價鉻對葡萄糖耐受不良和二型糖尿病患具有療效，為何不是所有的研究都可以呈現一致贊同的結果？這裡有幾個因素，首先在人體試驗上，受試者的基因差異、營養狀況、生活環境的壓力程度不盡相同，所以影響三價鉻的代謝〔31〕。補充三價鉻的實驗結果不一致，導致原因可能是飲食、所選擇的受試者、試驗期間和三價鉻補充品的種類不同。此外，對三價鉻的反應也和葡萄糖耐受不良的程度有關。受試者若有良好的葡萄糖耐受力就不須要額外補充三價鉻，對三價鉻補充也不會有反應〔32〕。三價鉻是營養成分，不是藥品，對缺乏三價鉻或在缺乏邊緣的人會帶來代謝上的好處。此外，葡萄糖耐受不良和二型糖尿病患而言，三價鉻缺乏也是病因之一。

　　除此之外，補充三價鉻可以改善血糖和胰島素敏感性，但我們沒有觀察到其對血脂的幫助。不像對葡萄糖的效果一樣，三價鉻對降低高膽固醇和三酸甘油脂的效果沒有那麼明顯〔33〕。針對這三價鉻對血脂的效果不同，解釋起來和上述提到血糖對三價鉻補充品的反應不一致答案一樣。

　　近來的研究顯示三價鉻可以改善細胞內抗氧化的能力，因此補充三價鉻可以當作減少HbA1c＞8.5%的糖尿病患身體中日益增加的氧化壓力。糖尿病患的三價鉻缺乏的問題消失後，可能會抵消掉氧化壓力所帶來的有害作用，並幫助預防糖尿病併發症發生〔1〕。在本實驗中沒有發生任何三價鉻毒性反應，在其他三價鉻補充品的人體試驗中也沒有報告具有毒性作用，甚至受試者接受每日1000微克時也沒有產生問題〔15〕。

　　最後結論是目前的研究中建議罹患二型糖尿病的華人每日服用400微克的三價鉻補充品是安全的、有效的，且無副作用。三價鉻可以如同飲食控制、運動一樣，當作二型糖尿病藥物的附帶治療方法。當然需要有更廣泛的人體和分子研究，來明確證實三價鉻在治療高血糖和胰島素阻抗時所扮演的角色。